Оптимизация биотехнологических процессов микробиологического синтеза

Для оптимизации биотехнологических процессов микробиологического синтеза практически всегда необходимо знать концентрацию целевого продукта в конце ферментации. Поэтому для анализа связи между входными и выходными факторами первостепенное значение имеет модель функции отклика, связывающая входные факторы с концентрацией целевого продукта в конце культивирования. Истинный характер этой связи определяется множеством закономерностей процесса и не может быть одним и тем же для различных конкретных процессов, входных и выходных параметров.

Тем не менее можно выделить наиболее существенную характерную особенность взаимодействия факторов в задаче оптимизации в случае поиска оптимальных рецептур питательных сред. Это взаимодействие типа лимитирования, известное в биологии как принцип Либиха. Словесное описание (описательная модель на естественном языке) данного принципа гласит: выход целевого продукта лимитируется скоростью наиболее медленной реакции.

Выражение этого принципа на математическом языке с помощью вещественно-математической модели имеет вид

где fi(xi) — зависимость выхода целевого продукта у от концентрации субстрата xi, если остальные субстраты не лимитируют процесс.

Вид функции fi(xi) может быть различен. Обычно это линейные функции:

где bi — коэффициенты пропорциональности (стехиометрические коэффициенты) между начальной концентрацией i-гo субстрата и конечной концентрацией продукта при отсутствии лимитирования другими субстратами.

Наряду с проблемой оптимизации состава питательных сред для биотехнологических процессов микробиологического синтеза существует важная задача по разработке объективных методов оценки интегрального состояния исследуемого динамического процесса. Необходимость в интегральной оценке состояния, особенно в периодических процессах ферментации, связана с тем, что целевая функция, например количество целевого продукта, может быть измерена только после окончания цикла ферментации.

В ходе процесса ферментации измеряются только частные параметры, ни один из которых не имеет прямой корреляции с целевой функцией. Формируемая на основе этих частных параметров интегральная оценка состояния обычно является необъективной. Между тем заблаговременный прогноз эффективности процесса позволяет не затрачивать время на проведение ферментации до конца цикла, а прекратить ее, загрузить аппарат заново и вести процесс с более высокой производительностью.

Для практических целей вполне достаточно, если оцениваемая биотехнологическая ситуация будет отнесена к одному из небольшого числа градаций (классов) интегрального состояния. Это может быть либо грубая градация (все операции делятся на «нормальные» и «дефектные»), либо более дифференцированная (например, «дефектные», «нормальные», «хорошие» операции и т.д.).

Булевы модели строятся на основе дискретной (логической) информации и представляют собой логико-математические модели. Следует отметить, что исходные данные в процессах ферментации представлены, как правило, непрерывными (аналоговыми) значениями, которые описывают параметры процесса на биохимическом, морфологическом, физиологическом и других языках. Для построения булевой модели необходимо осуществить перевод этих разнообразных значений в дискретные числа таким образом, чтобы уровень каждого фактора задавался лишь двумя или несколькими значениями поддиапазонов, в которых находится действительное значение фактора.

Пример кодирования информации приведен в табл. 1, 2, 3. Как видно из табл. 3, каждую биотехнологическую ситуацию можно представить многоразрядным числом, в котором положение каждой цифры отражает номер закодированного фактора, а сама цифра — обозначение диапазона (в соответствии с принятым ключом, табл. 1), в котором находится натуральное значение данного фактора (табл. 2).

Например, биотехнологическая ситуация 4 представляется числом 2112, и это означает, что фактор Z1 находится в пределах 7,5—10,0; фактор Z2 — в пределах 5,0—6,0; фактор Z3 — в пределах 100—120 и фактор Z4 — в пределах 125—130. В этих же таблицах представлено кодирование целевого показателя активности, что, по существу, разделяет исходную информацию на классы 1 и 2.

Характерной особенностью булевой модели является соотнесение выходного показателя (класса интегрального состояния объекта) с конъюнкциями, входящими в биотехнологическую ситуацию. Конъюнкцией для выбранных факторов называется сочетание их уровней. Конъюнкции могут включать различное число факторов. Характеристика, обозначающая число факторов, входящих в конъюнкцию, называется рангом конъюнкции.

Важно отметить, что конъюнкции второго, третьего и более высоких рангов отображают парные, тройные и более сложные взаимодействия факторов. Однако это описание не мультипликативное, как в полиномиальных моделях, получаемых на основе различных методов математического планирования эксперимента: конъюнкция булевой модели реалистически отображает различные ситуации взаимодействия, а не приравнивает разные ситуации друг к другу. Например, конъюнкции 1200 и 2100 — это разные сочетания уровней факторов Z1 и Z2, и в булевых моделях они и рассматриваются как разные, в то время как в полиномиальных моделях считаются одинаковыми. В этом и состоит основное преимущество булевых моделей при описании взаимодействия факторов.